[img]http://[/img
По милостью Аллаха я открыла благотворительный фонд.

Смертельный болезень - муковисцидоз
Первые в России роды после проведения преимплантационной генетической диагностики (ПГД) на муковисцидоз.

Недавно исполнилось 6 месяцев первым детям, рожденным в России после ЭКО, в ходе которого была проведена ПГД на муковисцидоз. Исследования педиатров и генетиков подтвердили, что близнецы совершенно здоровы.

Муковисцидоз - смертельно опасное заболевание, при котором резко повышается вязкость слизи дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, нарушается работа многих внутренних органов. Средняя продолжительность жизни больных по России - 16 - 18 лет, а в Казахстане 5-7 лет причем все это время дети находятся на постоянном и интенсивном лечении. Болезнь передается по наследству и вызывается мутацией всего одного гена муковисцидоза (CFTR), расположенного в 7-ой хромосоме. В настоящее время известно уже несколько тысяч мутаций этого гена, что вызывает огромные сложности в диагностике этого заболевания.

Раньше, если были известны мутации у родителей из группы риска, приводящие в появлению этой болезни, то во время уже имеющейся беременности делали биопсию ворсин хориона (прокол специальной иглой плодного яйца и аспирация нескольких клеток зародышевых оболочек). Полученный материал исследовали генетики и если оказывалось, что плод болен, то делали аборт. Новая методика позволяет не допустить этой тяжелой ситуации, ведь диагностика проводится еще до наступления беременности - на стадии эмбриона.

В семье, которая обратилась для лечения, уже был один ребенок, больной кишечной формой муковисцидоза. Генетическое обследование родителей позволило обнаружить и уточнить имеющиеся у них мутации, на основании чего были разработаны генетические метки - праймеры, которые покажут наличие этих же мутаций у детей.

Потом была проведена программа ЭКО-ИКСИ для получения эмбрионов. На третьи сутки развития эмбрионов (6 - 8 клеток) у каждого эмбриона "отщипнули" по 1 клетке и исследовали их генетический состав с помощью подобранных заранее генетических зондов-праймеров. Оказалось, что из 11 протестированных эмбрионов только 3 не были больны (то есть не несли в себе эту мутацию в гомозиготном состоянии). Эти эмбрионы были перенесены в полость матки, через 2 недели был получен положительный ответ теста на беременность. Этой женщине также была предложена инвазивная диагностика для повторного подтверждения "генетического здоровья" детей, но она отказалась. Беременность протекала без каких-либо особенностей и на сроке 38 недель было проведено родоразрешение путем кесарева сечения. Исследование крови уже рожденных детей подтвердило, что они здоровы и какой-либо угрозы по развитию этого страшного заболевания у них нет.

Надо отметить, что муковисцидоз - лишь одно из заболеваний, относящихся к группе так называемых моногенно наследуемых заболеваний. Эти болезни называются так потому, что их появления вызвано мутацией всего лишь одного гена. Примером других болезней, диагностика которых отработана в клинке "Мать и дитя" могут быть гемофилия и другие геморрагические болезни, врожденная глухота, поликистоз почек, фенилкетонурия, оптическая атрофия, смертельные заболевания, такие, как болезнь Тея-Сакса или спинальная амиотрофия Вердника-Гофмана, при которой дети погибают на первом году жизни от дыхательной недостаточности и др. В настоящее время, благодаря отработанной технологии предупреждения передачи по наследству моногенных заболеваний с помощью ПГД, а также в случае обнаружения мутаций у родителей из группы риска, стало возможным рождение здоровых детей в безнадежной ранее ситуации.

Частный Благотворительный Фонд "Ару-Ана"

Директор фонда :          Жанара   Даукеева

Нарушение роста при муковисцидозе (обзор литературы)

Петеркова В.А., Шарова А.А,. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю.

Пульмонология, 2006

Муковисцидоз (МВ) является аутосомно-рецессивным наследственным заболеванием с универсальным для всех эпителиальных клеток организма дефектом секреции, характеризующимся ранней манифестацией, тяжелым течением и высокой летальностью. Его частота существенно варьируется в различных географических регионах и этнических группах. Определяющими для жизни больного являются характер и степень поражения легких, а также желудочно-кишечного тракта, прежде всего поджелудочной железы и печени.

Наибольшая частота заболеваемости МВ наблюдается у выходцев из Северо-Западной Европы. В соответствии с результатами генетического обследования больных МВ в российской популяции в 54 % случаев МВ-хромосомы несли ΔF508-мутацию, в 46 % — другие, более редкие мутации, природу которых еще следует определить [1].

Благодаря ранней диагностике и совершенствованию лечебно-реабилитационных мероприятий средняя продолжительность жизни больных МВ во многих развитых странах неуклонно увеличивается: в 1940 г. она составляла 2 года, в 1970 г. — 15 лет, в 1993 г. — 30–31 год. В настоящий момент ожидаемая средняя продолжительность жизни больных, рожденных в 1994–1995 гг., составляет 40–41 год [2]. Исследования, проведенные в нашей стране, показали, что медиана ожидаемой продолжительности жизни у мужчин составляет 29 лет, у женщин аналогичный показатель составил 22 года [3]. Таким образом, МВ перестает быть сугубо педиатрической проблемой. Поэтому первичные эндокринные нарушения, возникающие у больных МВ в детском и подростковом возрасте (низкорослость, задержка полового развития, вторичный сахарный диабет, нарушение минерализации костной ткани), требуют разработки новых методов диагностики и лечения.

Доказано, что прогноз заболевания определяется не только степенью выраженности поражения бронхолегочной системы, но и физическим статусом. Значительным шагом в лечении больных МВ стала разработка микросферических форм панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой, использование которых позволяет существенно улучшить усвоение питательных веществ. Тем не менее белково.энергетический дефицит и нарушение роста продолжают оставаться серьезной проблемой для детей с МВ, а 40 % из них имеют вес ниже 5 перцентили для соответствующего возраста.

По наблюдениям Российского центра МВ, у 67 % больных выявляется отставание по массе и у 47 % — по росту. При этом выраженные нарушения (ниже 3 перцентили) по массе обнаружены у 48 % больных, по росту — у 34 % [4]. Не менее высокие цифры приводятся и зарубежными авторами. Согласно данным A.T.Westwood et al. (1999) среди обследованных ими 39 детей и подростков с МВ 60 % имели рост ниже 5 перцентили, а одними из наиболее значимых факторов риска ранней смертности являлись весо-ростовой индекс и гипоальбуминемия [5].
Патогенетические механизмы нарушения физического статуса у детей с МВ

Поддержание достаточного метаболического баланса находится под эндокринным контролем, обеспечивающимся в первую очередь такими гормонами, как ГР (гормон роста) и ИРФ-1 (инсулиноподобный фактор роста-1). Основные эффекты ГР включают в себя снижение белкового катаболизма, повышение синтеза белка, мобилизацию жиров и конверсию жирных кислот в ацетилкоэнзим А, наряду с увеличением запасов гликогена. Анаболический эффект ГР опосредуется соматомединами, в основном ИРФ-1, который угнетает деградацию белка, повышает потребление аминокислот в мышечной ткани и стимулирует клеточную пролиферацию [6]. Эндокринные эффекты ИРФ-1 модулируются ИРФ-связывающими белками — ИРФСБ-1 и 3. ИРФСБ-3 обеспечивает увеличение периода полужизни ИРФ-1 и потенцирует его действие. ИРФСБ-1 также влияет на активность ИРФ-1, регулируя его связывание с клеточными рецепторами.

Известно, что ростовой эффект ГР и ИРФ-1 зависит от нутритивных факторов. Недостаточное питание сначала приводит к повышению уровня ГР, что сопровождается усилением липолиза и окислением жиров, но по мере снижения сывороточного уровня ИРФ-1 эти анаболические эффекты уменьшаются пропорционально нарастанию недостатка питания [7]. Нарушение нутритивного статуса при МВ связано с низким энергетическим потреблением, повышенными энергозатратами, мальдигестией и мальабсорбцией необходимых питательных веществ, вследствие недостаточности функции поджелудочной железы и хронического воспаления.

Ранее проведенные исследования показали, что у больных МВ усилен в целом белковый катаболизм [8]. Отрицательный азотистый баланс приводит к повышению заболеваемости и смертности при МВ [9, 10] вследствие снижения общей мышечной массы и развития иммунодефицита. Нарушение питания и высокий уровень провоспалительных цитокинов нарушают синтез ИРФ-1 и других инсулиноподобных ростовых факторов, обеспечивающих биологические эффекты гормона роста на уровне тканей-мишеней, посредством множества взаимосвязанных механизмов [11].

Хроническое воспаление приводит к повышению уровня циркулирующих цитокинов. Многие исследователи сообщают о повышении уровня фактора некроза опухоли-α (TNF-α) как в бронхо-альвеолярной лаважной жидкости, так и в сыворотке крови больных МВ [12]. Считается, что высокий уровень TNF-α приводит к усилению катаболизма белка [13]. Последние исследования у больных с различными патологическими состояниями свидетельствуют о существовании связи между белковым катаболизмом, нарушением роста и высокими уровнями циркули. рующих цитокинов, особенно TNF-α. Провоспалительные цитокины могут оказывать локальное воздействие на ростовую пластинку и нарушать рост кости в длину. На модели культуры фетальной метатарзальной кости крыс K.Martensson et al. (2004) показали, что IL-β и TNF-α оказывают синергичное воздействие, угнетая линейный рост. Этот эффект связан со снижением пролиферации и усилением апоптоза хондроцитов ростовой пластинки [14].

Многочисленные исследования, проводившиеся среди больных МВ, показали, что содержание и биоактивность ИРФ-1 и ИРФСБ-3 зависят от концентрации инсулина. В то же время все чаще встречающимся осложнением МВ является вторичный сахарный диабет, развитие которого сопровождается постепенным снижением секреции инсулина. Прогрессирующий дефицит инсулина приводит к снижению уровня и биоактивности ИРФ-1 и ИРФСБ-3, что обусловливает снижение веса и роста детей с МВ. Поэтому, для предупреждения нарушения роста, выявленное снижение инсулиновой секреции при повышенной потребности в нем в пубертатный период требует назначения инсулинотерапии еще до манифестации сахарного диабета [15].

Немаловажную роль в нарушении роста играет и проводимая противовоспалительная терапия, подразумевающая назначение оральных глюкокортикостероидов (ГКС). Их назначение в дозе, эквивалентной 1 мг / кг преднизолона через день, приводит к замедлению прогрессирования легочного процесса при МВ. Однако было отмечено, что среди детей, получающих преднизолон, задержка линейного роста наблюдалась уже через 6 мес. от начала терапии в дозе 2 мг / кг через день и через 24 мес. — при дозе 1 мг / кг через день [16].

В многоцентровом проспективном исследовании, проводившемся в Великобритании с 1986 по 1991 гг., оценивался рост 224 детей с МВ в возрасте от 6 до 14 лет спустя 6–7 лет после окончания курса лечения преднизолоном. Все дети были рандомизи. рованы в группы получавших преднизолон (151 ребенок, 1–2 мг / кг через день) и плацебо (73 ребенка). К 1997 г. 68 % больных имели возраст 18 лет и старше. Среди детей, получавших преднизолон, SDS роста снижался во время курса лечения, а ростовой скачок наблюдался спустя 2 года после его окончания. Среди мальчиков средний рост в возрастной группе от 18 лет и старше был в среднем на 4 см ниже, чем у получавших плацебо. Среди девочек разница в росте между получавшими преднизолон и плацебо сохранялась не более чем в течение 2–3 лет после окончания приема ГКС [17].

Ранее было показано, что интенсивная коррекция питания у пациентов с МВ приводит к достоверному снижению частоты обострений и смертности таких детей. В исследовании C-Landon (1987) было выявлено, что снижение катаболизма белка приводило к стабилизации легочной функции и снижению частоты госпитализаций, но не всегда предотвращало низкорослость и задержку полового развития у таких детей [18]. Это связано с многофакторностью нарушения нутритивного статуса у больных МВ, включающего поражения поджелудочной железы и кишечника, сопровождающиеся мальабсорбцией и мальдигестией, недостаточное потребление калорий, вторичное повышение энергозатрат вследствие частых обострений интеркуррентных респираторных инфекций.

Кроме того, со временем к этому присоединяется задержка созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, возникающая вследствие нарушения поступления питательных веществ. В тоже время имеются данные о том, что у больных МВ могут быть нарушения синтеза стероидных и тиреоидных гормонов. Тиреотропный гормон (ТТГ) стимулирует захват и включение йода в галлогеновое соединение до его включения в тиреоидные гормоны, а гонадотропины стимулируют накопление хлоридных ионов в клетках Лейдига до начала стероидогенеза. Вследствие первичного дефекта муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) — канала для ионов хлора, которые имеются на апикальной мембране плоского эпителия, задержка роста при МВ может частично быть связана с дефицитом синтеза этих гормонов [19].

В конечном счете нарушения метаболического и энергетического баланса ведут к снижению веса и роста детей, больных МВ. В редких случаях нарушение роста может даже быть единственным проявлением заболевания. Так, в работе M.C.Oliveira et al. (1998) проводилось полное биохимическое, эндокринологическое и гематологическое обследование детей с ростом ниже 3 перцентили или скоростью роста менее 5 см в год для выявления этиологии низкорослости. Из 51 обследованного ребенка большинство были признаны здоровыми, однако у 4 из них выявлен повышенный уровень хлоридов в поте, соответствующий диагностическому для МВ, хотя они и не имели явных признаков поражения дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта [20].
Нарушение физического статуса детей при МВ

Рост детей, больных МВ, зависит от своевременности диагностики заболевания. Достоверно более высокий рост отмечается у тех больных МВ, диагноз которым был поставлен раньше. В исследовании P.M.Farrell et al. (2001) проводился сравнительный анализ характера роста детей с ранней и поздней диагностикой МВ. Рост детей в группе с ранней диагностикой был достоверно выше, по сравнению с ростом детей с поздней диагностикой, на протяжении 13 лет наблюдения. Сравнение ростовых параметров всех детей после 4-летнего возраста показало сохранение достоверной разницы между группами. Выраженное нарушение питания, развивающееся вследствие поздней диагностики заболевания, исключает ростовой скачок у таких детей в дальнейшем [21].

Уже у грудных детей с выявленным при неонатальном скрининге МВ по сравнению со здоровыми имеется достоверный дефицит антропометрических показателей (веса и роста), связанный с панкреатической недостаточностью [22]. Во 2-ю декаду жизни отставание роста нередко связано с задержкой пубертата. Более ранние исследования показали, что степень задержки роста и полового развития коррелирует с нарушением кишечного всасывания и тяжестью легочного процесса. Эти нарушения развития сопровождаются значимым снижением пубертатного уровня ИРФ-1, ЛГ, ФСГ и половых стероидов. Частой находкой у больных МВ является бесплодие у мужчин (до 95–97 %), позднее наступление менархе и менструальная дисфункция у девочек, снижение фертильности у женщин [23].

Согласно исследованию N.Aswani et al. (2003) пиковая скорость роста (пубертатный ростовой скачок) у детей с МВ обоих полов возникал позднее по сравнению со стандартами Таннера–Уайтхауза для здоровой популяции: у мальчиков — в 14,6 лет (12,4–16,8), у девочек — в 12,6 лет (10,5–14,7). Средняя пиковая скорость роста была также снижена у обоих полов (7,7 см у мальчиков и 6,4 см у девочек) [24]. Сходные результаты были получены и другими авторами: было показано, что отставание в росте становится в 2–3 раза выше в периоды ускоренного роста (в возрасте от 0 до 2 и от 10 до 18 лет), когда для обеспечения адекватного роста повышаются энергетические и нутритивные потребности [25].

В последние 10-летия наблюдается увеличение роста больных МВ благодаря лучшему пониманию необходимости своевременной коррекции их специфических нутритивных потребностей. Многие дети с МВ достигли роста, превышающего 3 перцентиль, и имеют нормальные показатели конечного роста и веса. Тем не менее конечный рост даже в пределах 3 перцентили может быть признаком дефицита по отношению к индивидуальному генетическому ростовому потенциалу.

Несмотря на обеспечение адекватного питания, многие пациенты, страдающие МВ, плохо прибавляют в весе и имеют сниженные по сравнению с идеальной массой тела показатели для соответствующего возраста [26], поэтому плохая прибавка в весе и росте остается для них общей проблемой. Согласно данным Фонда исследования МВ 28 % всех больных имеют рост ниже 10 перцентили и 34 % — вес ниже 10 перцентили.

Результаты проспективного исследования, проведенного N.Stettler et al. (2000), также показали, что дети с МВ, вопреки проводимому лечению, включавшему в т. ч. и пищевую коррекцию, имеют сниженные показатели роста по сравнению с показателями здоровых детей контрольной группы [27]. Таким образом, интенсивная специализированная диета не всегда оказывается достаточной для восстановления низких показателей роста и веса при МВ.

Плохой нутритивный статус является неблагоприятным прогностическим фактором для пациентов с МВ и может способствовать ухудшению функции легких [28]. Анализ базы данных Национального регистра США больных МВ (19 тыс. больных, рожденных в период с 1980 по 1989 гг.) показал, что рост является значимым прогностическим фактором выживаемости больных. Поэтому оценка SDS роста является эффективным скрининговым тестом для выявления больных высокого риска смерти [29].

У больных МВ, масса которых по отношению к росту соответствует норме, показатели легочных функций значительно лучше по сравнению с таковыми у больных с гипотрофией. Динамика спирометрических показателей зависит от роста и нутритивного статуса, что подтверждает возможность предупреждения снижения легочной функции у детей с МВ активными диетическими мероприятиями. Рост, нутритивный статус и легочная функция нестабильны у допубертатных детей с МВ и панкреатической недостаточностью [30]. Интересно, что зависи. мость легочной функции от весо-ростовых параметров становится высокоассоциированной только в возрасте старше 6 лет, а до 3-летнего возраста она не значительна [31].

Показатель веса определяется 2 основными составляющими: тощей массой тела (ТМС) и жировой массой тела (ЖМТ). Раздельное рассмотрение изменений этих 2 составляющих может давать больше информации об особенностях физического развития детей с МВ. Однако следует учитывать, что оценка состава тела у детей с МВ может быть затруднена из-за особенностей самого заболевания [32]. Гидроденситометрия, обычно рассматриваемая как наиболее оптимальный метод для оценки состава тела у взрослых здоровых субъектов, может оказаться недостаточно объективной при исследовании взрослых и детей, больных МВ [33]. Для наиболее полной характеристики роста и физического развития различные исследователи рекомендуют одновременно использовать несколько методов оценки состава тела [34]. Достаточно простым и доступным методом оценки мышечной и жировой массы тела может служить определение толщины кожных складок и окружностей в нескольких местах в верхней и нижней половине туловища. Результаты исследования D.Stapleton et al. (2001) показали, что процент идеальной массы тела не может служить объективным показателем нутритивного статуса у детей с МВ. Наряду с тем, что средний процент от идеальной массы тела обследованных детей составлял 98,6 %, большинство показателей мышечной и жировой массы были достоверно ниже, чем в группе сравнения, которую составляли здоровые дети. Таким образом, антропометрическое обследование детей с МВ должно включать в себя оценку толщины кожных складок и окружностей [35].

Предыдущие перекрестные исследования показали, что взрослые и дети, больные МВ, имеют дефицит как ТМТ, так и ЖМТ уже начиная с 5-й нед. жизни [36]. Тип генетической мутации не влияет на изменения состава тела, в отличие от легочной функции, что было показано в некоторых исследованиях [22].

Дефицит ТМТ и ЖМТ обычно больше выражен у мальчиков, как по сравнению со здоровыми сверстниками, так и по сравнению с девочками, больными МВ. Используя различные методы (толщина кожных складок, общее содержание воды в организме по разведению дейтерия и измерение общей электропроводности тела), было показано, что по сравнению со здоровыми мальчиками контрольной группы у мальчиков с МВ происходит более медленное нарастание нежировой и жировой массы тела. Эти различия менее значимы среди девочек [37]. Дефицит роста и ТМТ, наблюдаемый у мальчиков с МВ, может отражать наличие у них энергетической недостаточности, т. к. дефицита белка в питании у них нет.

Серьезным последствием снижения ТМТ у детей с МВ является последующее уменьшение функциональной способности дыхательной мускулатуры. В исследовании, проведенном Sermet.Gaudelus I. et al. (2003), было показано, что SDS ИРФ-1 коррелирует с индексом веса тела для данного возраста, SDS ТМТ и состоянием легочной функции. Множественный регрессионный анализ показал, что только ТМТ независимо связана с величиной ИРФ-1. Это доказывает, что ИРФ-1 не зависит напрямую от веса тела, а его связь с легочной функцией опосредована зависи. мостью с ТМТ. Таким образом, ИРФ-1 у детей с МВ может играть роль маркера состояния ТМТ для выявления больных с высоким риском ее снижения [38].

Сходные данные получены J.Lebl et al. (2001) в исследовании, проведенном среди 92 больных МВ в возрасте от 2,1 до 18,8 лет. Уровни ИРФ-1 и ИРФСБ. 3 были обратно пропорциональны возрасту и позитивно коррелировали с SDS роста, окружностью в средней части плеча и данными функциональных легочных тестов. После короткого курса интенсивной антибиотикотерапии и гипералиментации наблюдалась нормализация уровня ИРФ-1 и повышение ИРФСБ-3 [39].

Нормализации уровней инсулиноподобных факторов роста способствуют дозированные физические нагрузки, оказывающие положительный анаболический эффект на статус ИРФ, однако они не способны в достаточной мере повысить синтез белка у пациентов со сниженным нутритивным статусом [40]. Сывороточный уровень ИРФ01 повышается в ответ на белково-калорийную коррекцию и может использоваться как показатель ее адекватности [41].
Применение рекомбинантного ГР при МВ

Человеческий рекомбинантный ГР (рГР) хорошо известен как препарат с выраженным анаболическим эффектом на белковый обмен и клеточный рост. Исследования эффективности применения ГР при таких катаболических состояниях, как ожоги, хроническая почечная недостаточность, сепсис и СПИД, показали, что такое лечение способствует повышению усвоения азота и синтеза белка с последующим увеличением ТМТ [42]. На фоне введения ГР была также продемонстрирована стимуляция синтеза белка при гипокалорийном парентеральном питании как у здоровых добровольцев, так и у больных в критических состояниях [43]. Использование ГР у детей с подтвержденным дефицитом ГР приводит к задержке азота, ускорению линейного роста и увеличению веса [44].

Использование сверхфизиологических (т. е. превышающих заместительную дозу, составляющую 0,03 мг / кг / сут.) доз ГР у детей с МВ может повысить синтез белка и общее содержание азота в организме и привести к их полноценной пищевой реабилитации и коррекции низкорослости [45]. К настоящему времени в зарубежной литературе имеется множество сведений об увеличении весоростовых показателей больных МВ на фоне лечения ГР [46; 47]. Установлено, что низкорослость у детей с МВ не связана с дефицитом ГР, в то время как уровни ростовых факторов (ИРФ-1 и ИРФСБ-3) снижены или находятся на нижней границе нормы [48]. Лечение рГР больных МВ приводит к повышению уровней ростовых факторов и повышает чувствительность тканей к инсулину [49].

Скорость роста особенно сильно нарушена в пубертатный период, вне зависимости от клинического состояния и уровня половых стероидов пациентов. Многочисленные исследования показали, что лечение рГР приводит к достоверному увеличению как скорости роста, так и веса детей с МВ, а также улучшению их клинического статуса. Помимо этого происходит увеличение мышечной массы и показателей ТМТ. Следствием этого является уменьшение частоты госпитализаций, курсов антибиотикотерапии и улучшение легочной функции [45].

Так как у детей с МВ нарушена чувствительность тканей к ГР, в подавляющем большинстве исследований используется сверхфизиологическая доза препаратов рГР, составляющая 0,04–0,05 мг / кг массы тела / сут. (0,291–0,38 мг / кг / нед.) [47, 50]. Ростовой ответ у пациентов с МВ обычно несколько ниже, чем у детей, получающих рГР по поводу идиопатического дефицита ГР. Тем не менее оно приводит к достоверному увеличению роста по всем показателям.

Исследования скорости окисления лейцина, отражающую абсолютную скорость разрушения белка, показали, что у больных МВ на фоне лечения рГР она снижается [51, 52]. Назначение рГР приводит к снижению окисления лейцина и повышает индекс белкового синтеза, без значимого влияния на протеолиз и кинетику глутамина, т. е. потенциальный анаболический эффект рГР обусловлен в основном усилением белкового синтеза. Назначение глутамина такого эффекта не оказывает [53, 54].

Suchner et al. [55] изучали взрослых больных с обструктивными заболеваниями легких и низким нутритивным статусом, получавших лечение рГР и парентеральным питанием. Он выявил достоверное снижение белкового катаболизма и значимое снижение уровня TNF-α, что может быть следствием улучшения их клинического статуса. Многие исследова. ния при других заболеваниях установили, что катаболизм сам по себе может быть и причиной, и результатом нарушения белкового метаболизма. В то же время мнения по поводу стимуляции рГР белкового синтеза различны.

Ранние краткосрочные исследования у пациентов при других, отличных от МВ, состояниях описывали повышение синтеза белка на фоне лечения ГР. Например, Garibotto et al. [51] описывали 25%-ное повышение синтеза белка без изменения его деградации у пациентов с плохим нутритивным статусом, находящихся на гемодиализе, которые получали ГР в течение 3 мес. Horber и Haymond [56] сообщили об одновременном снижении катаболизма и повышении синтеза белка у больных, получавших короткий курс ГКС и ГР.

С другой стороны, Copeland и Nair [52] сообщают о 25%-ном снижении окисления без повышения синтеза на фоне лечения ГР у 15 молодых здоровых добровольцев. В рандомизированном открытом исследовании D.S.Hardin et al. (2001) по изучению динамики окисления лейцина на фоне лечения рГР у больных МВ также было обнаружено, что лечение приводило в целом к снижению белкового синтеза [47].

Возможно, что более ранние исследования, в которых оценивался краткосрочный эффект ГР, могли зафиксировать начальный физиологический ответ, направленный на более эффективную реутилизацию аминокислот, образующихся при распаде белков. Однако этот уровень "эффективности" не может поддерживаться в течение долгого времени вследствие истощения запаса аминокислот. Другой возможностью при МВ может быть использование высвобождаемых при распаде аминокислот в других метаболических путях. В одном из исследований сообщалось о повышении синтеза глюкозы печенью и инсулинорезистентности печеночного происхождения у взрослых пациентов с МВ. Если высокий уровень синтеза глюкозы в печени принципиально важен для глюконеогенеза, то возможно, что аминокислоты направляются именно по этому метаболическому пути, а не на синтез белка [57].

Использование в лечении больных МВ рГР повышает их функциональные возможности, сниженные вследствие нарушенного питания и усиленного катаболизма, а также увеличивает переносимость физических нагрузок, выживаемость и улучшает качество жизни. Лечение рГР детей допубертатного возраста может оказывать благоприятное влияние как на рост, так и на толерантность к физическим нагрузкам без серьезных осложнений. Наблюдаемые при этом изменения в мышечной, сердечно-сосудистой и дыхательной системах способствуют увеличению переносимости аэробной физической нагрузки и силы дыхательной и периферической мышечной мускулатуры [50]. Более того, применение рГР даже у взрослых больных, не оказывая значимого влияния на легочную функцию, приводит к увеличению ТМТ и переносимости физических нагрузок [58].

В целом лечение рГР рассматривается в настоящий момент как одно из перспективных направлений в сопутствующей терапии МВ, позволяющее улучшить функциональный статус и качество жизни пациентов и повысить их выживаемость. Однако исследования данной проблемы еще не закончены, и окончательного единого мнения по поводу эффективности и безопасности такого лечения пока нет.